免疫治疗是继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的又一场革新，而其中以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）被认为是迄今为止最成功的免疫疗法¹，已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，随着肿瘤免疫治疗的广泛使用，免疫相关不良反应（irAE）也受到更多患者和医生的关注。其中，皮肤不良反应是临床上最为常见的irAE，也是患者朋友可能最先出现的irAE。好消息是，目前针对皮肤不良反应，临床已经有了较为成熟的应对策略，同时轻度免疫相关不良反应也往往预示着与疗效的正相关性。 目前关于irAE的发生机制尚未完全明确，可能与免疫检查点通路在维持人体免疫稳态中的作用被破坏相关。抑制CTLA-4与PD-1可导致T细胞活性的提高，在攻击肿瘤细胞的同时也会对正常组织造成损伤，进而引发皮肤毒性²，包括皮疹、瘙痒等，影响患者生活质量，甚至威胁生命。 2019年，以秦叔逵教授为组长，二十多位专家参与制定的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》发布。根据指南，ICI相关毒性被分为5个级别，分别是：G1，轻度毒性；G2，中度毒性；G3，重度毒性；G4，危及生命的毒性；G5，与毒性相关的死亡²。 具体到皮肤毒性，一般不超过G3级，以斑丘疹/皮疹为例，各级分级标准如下： 现有证据显示，接受CTLA-4抑制剂治疗的患者，皮疹发生率约43%~45%，而在接受PD-1抑制剂的患者中，这一比例约为34%~40%，但3级及以上皮疹少见²。 皮肤irAE多数较轻，早期诊断并制定合适的治疗方案，对于药物使用过程中剂量的选择和调整、治疗的延续或终止以及减少药物对患者生活质量的负面影响都非常重要³。目前来看，通过外用皮质类固醇，大部分皮肤irAE在整个免疫治疗过程中可控。最新的研究显示，仅8.7%的皮肤irAE需要口服泼尼松等强化治疗，仅6.5%需调整治疗方案?。而对4项研究934例受试者的安全性信息分析显示，使用PD-1抑制剂替雷利珠单抗仅1.6%的患者因皮肤irAE需要暂停或永久停止给药。 早期干预和必要监测对于防止皮损的进一步加重极为重要，同时可确保持续性免疫疗法的安全性，提高患者生活质量?。 接下来重点介绍一下斑丘疹/皮疹和瘙痒，这两种最常见皮肤irAE的治疗方法。 根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》²，皮肤症状的监控和管理主要取决于皮损的严重程度和临床分级，不同级别斑丘疹/皮疹的推荐治疗方案如下： G1级 继续ICI治疗；局部使用润肤剂；口服抗组胺药物；使用中等强度的糖皮质激素（局部外用）； G2级 局部使用润肤剂；口服抗组胺药；使用强效的糖皮质激素外用和/或泼尼松0.5~1 mg/kg/d； G3级 暂停ICI治疗；使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松0.5~1 mg/kg/d（如无改善，剂量可增加至2 mg/kg/d）。 不同级别瘙痒的推荐治疗方案如下： G1级 继续ICI治疗；口服抗组胺药；使用中效的糖皮质激素外用； G2级 在加强止痒治疗下可继续ICI治疗；使用强效的糖皮质激素外用；口服抗组胺药；某些严重患者可以考虑停用； G3级 暂停ICI治疗；泼尼松/甲基泼尼松龙0.5~1 mg/kg/d；口服抗组按药；γ-氨基丁酸（GABA）激动剂（加巴喷丁、普瑞巴林）；难治性瘙痒可考虑给予阿瑞吡坦或奥马珠单抗（如血IgE水平升高）。 皮肤毒性患者应避免吃辛辣、刺激性食物，尽量穿宽松、透气的棉质衣服，保持皮肤的清洁、干燥，避免搔、抓皮肤。 值得注意的是，多项研究显示早期irAE与较好的免疫治疗疗效相关，而且相比腹泻和发热，出现皮疹的患者表现出了更好的预后?'?。 总之，皮肤irAE虽然发生率高，但多数为轻度，只有极少数会危及生命，无需过度恐慌。加强患者教育，尽早识别、处理严重皮肤irAE，可提高ICI治疗的安全性。另外，患者、护理人员和临床团队之间的有效沟通对于成功管理irAE也至关重要。 参考文献： 1.Beavis PA, Henderson MA, Giuffrida L, et al. Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Promotes Antitumor Immune Responses through CD4+Foxp3- Cell-Mediated Modulation of CD103+ Dendritic Cells. Cancer Immunol Res. 2018;6(9):1069-1081. 2.2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 3. Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, Weber JS. Ipilimumab and its toxicities: a multidisciplinary approach. Oncologist. 2013;18(6):733-743. 4.Rovers JFJ, Bovenschen HJ. Dermatological side effects rarely interfere with the continuation of checkpoint inhibitor immunotherapy for cancer. Int J Dermatol. 2020;59(12):1485-1490. 5.Linardou H, Gogas H. Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma. Ann Transl Med. 2016;4(14):272. 6.Hosoya K , et al. Clinical Lung Cancer, 2020. 7. Clinng Cancer. 2019 Feb 21. pi: S1525-7304(19)30025-7.皮肤不良反应主要有哪些？
皮肤不良反应应该如何应对？
除了指南推荐治疗方案外，日常生活需要注意什么？
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